New York, Upper West Side di Manhattan. Le vicende di Will Truman, un avvocato gay, e la sua migliore amica Grace Adler, un'arredatrice d'interni. A loro si affiancano Jack McFarland, un ragazzo apertamente gay e sempre alla ricerca di un lavoro, e Karen Walker, una donna ricca e alquanto bizzarra (talvolta dà l'impressione di essere bisessuale) collaboratrice di Grace.