Dopo essere stato per anni consulente per Scotland Yard e dopo essere uscito da una clinica per disintossicarsi dall'alcool e dalle droghe, Sherlock Holmes si stabilisce a New York City dove accetta di collaborare con il New York City Police Department e risolvere diversi casi con l'aiuto della logica e del suo intuito, affiancato, sul malgrado, dell'ex chirurgo Joan Watson, la sua terapista di riabilitazione, che diventa in seguito sua assistente investigativa. A coadiuvare le indagini per conto del New York City Police Department sono il capitano Thomas Gregson e il detective Marcus Bell.